Protéine S (activité) : dosage, normes, interprétation

Introduction : pourquoi doser l'activité de la protéine S ?

En tant qu'interniste à l'AP-HP, je reçois régulièrement des patients adressés pour un bilan de thrombophilie après une thrombose veineuse profonde inexpliquée ou une embolie pulmonaire. Le dosage de l'activité de la protéine S fait partie de ce bilan. La protéine S est un anticoagulant naturel : elle inhibe la coagulation en inactivant les facteurs Va et VIIIa. Un déficit, qu'il soit quantitatif ou qualitatif, expose à un risque accru de thrombose veineuse. Dans cet article, je vous explique tout ce qu'il faut savoir sur ce paramètre : définition, indications, normes et interprétation.

Qu'est-ce que l'activité de la protéine S ?

La protéine S est une glycoprotéine vitamine K-dépendante synthétisée par le foie. Son activité fonctionnelle est mesurée par un test chronométrique (temps de coagulation) qui évalue sa capacité à inactiver le facteur Va en présence de protéine C activée et de phospholipides.

Le nom standard LOINC de ce test est Protéine S activité [Unité d'activité/volume] dans le sang (code LOINC 32101-0). Il est important de distinguer l'activité (test fonctionnel) du dosage antigénique total ou libre de la protéine S.

Indications du dosage

Le dosage de l'activité de la protéine S est demandé dans les situations suivantes :

• Thrombose veineuse profonde récidivante ou inhabituelle (avant 50 ans, en site distal ou sous traitement anticoagulant bien conduit)
• Embolie pulmonaire, en particulier en l'absence de facteur déclenchant
• Thrombose artérielle chez un sujet jeune (infarctus, AVC) en l'absence d'autres facteurs de risque
• Antécédents familiaux de thrombose
• Accidents thrombotiques sous contraception œstroprogestative ou en cours de grossesse
• Récidive de fausses couches tardives ou de thromboses placentaires

Préparation et prélèvement

Le prélèvement se fait à jeun, sur tube citraté (sang veineux). Il est préférable de réaliser l'analyse en dehors de tout épisode thrombotique aigu (car l'inflammation peut modifier les taux). L'arrêt des anticoagulants oraux (AVK, AOD) est nécessaire : sous AVK, l'activité de la protéine S chute car elle est vitamine K-dépendante. L'héparine et les héparines de bas poids moléculaire n'interfèrent pas directement sur le dosage fonctionnel de la protéine S, mais la présence d'un lupus anticoagulant peut fausser le test.

Valeurs normales de l'activité de la protéine S

Les normes varient selon le laboratoire et la technique utilisée. En pratique clinique, on considère un taux normal d'activité compris entre 60 et 130 % (ou 0,6-1,3 UI/mL). Chez la femme sous contraception œstroprogestative ou enceinte, les valeurs physiologiques sont plus basses (diminution d'environ 20-30 %). Voici un tableau récapitulatif :

Ces seuils sont donnés à titre indicatif. Se référer aux normes de votre laboratoire.

Comment interpréter un résultat bas ?

Un taux d'activité protéine S inférieur à 60 % (ou 0,6 UI/mL) doit faire suspecter un déficit. Ce déficit peut être :

Déficit constitutionnel (génétique)

Souvent de transmission autosomique dominante. Il existe trois types : type I (diminution de la protéine S totale et libre), type II (activité effondrée avec antigène normal), type III (protéine S libre basse, totale normale). Le diagnostic repose sur des dosages répétés à distance de tout épisode thrombotique et hors traitement anticoagulant. Un arbre généalogique familial est souvent utile.

Déficit acquis

Plus fréquent. Causes possibles :

• Insuffisance hépatocellulaire (cirrhose, hépatite sévère)
• Carence en vitamine K (malabsorption, dénutrition, antibiothérapie prolongée)
• Traitement par antivitamines K (AVK)
• Syndrome néphrotique (perte urinaire de protéine S libre)
• Grossesse ou prise d'œstroprogestatifs
• Syndrome inflammatoire, lupus, CIVD
• Drépanocytose, maladie de Willebrand de type 3

Dans ma pratique, je vois souvent des patientes sous pilule œstroprogestative ayant une activité protéine S à 45 % ; cela ne nécessite pas de bilan complémentaire si le taux revient à la normale après arrêt du contraceptif.

Que signifie un taux élevé d'activité de la protéine S ?

Une activité supérieure à 130 % est rare et généralement sans conséquence clinique. Elle peut s'observer en cas de : syndrome inflammatoire (protéine S augmentée comme réactant de phase aiguë), diabète, obésité, ou de manière transitoire après un exercice intense. Aucune pathologie thrombotique n'est liée à un taux élevé. En pratique, je ne m'inquiète jamais d'un taux élevé isolé.

Activité de la protéine S et grossesse

Pendant la grossesse, l'activité de la protéine S diminue physiologiquement (notamment la protéine S libre) sous l'effet de l'augmentation des œstrogènes et de la dilution plasmatique. Cette baisse peut atteindre 40 % au troisième trimestre. Il est donc difficile d'affirmer un déficit constitutionnel en cours de grossesse. Si une patiente a un antécédent thrombotique, il est préférable de doser l'activité protéine S à distance de la grossesse (au moins 3 mois après l'accouchement) pour confirmer ou infirmer un déficit.

Activité de la protéine S et contraception hormonale

Les pilules combinées (œstroprogestatives) réduisent l'activité de la protéine S de 10 à 30 %. C'est un effet hormonal attendu. Si une patiente développe une thrombose sous pilule, le dosage doit être fait après arrêt de la contraception (généralement 6 semaines après). Un déficit persistant à distance évoque une cause génétique.

Comment se fait le diagnostic d'un déficit en protéine S ?

Le diagnostic repose sur :

1. Dosage de l'activité fonctionnelle de la protéine S (test de dépistage)
2. Si l'activité est basse : dosage antigénique de la protéine S totale et libre (pour typer le déficit)
3. Répétition des tests à distance (au moins 6 semaines) pour confirmer
4. Enquête familiale : dosage chez les apparentés du premier degré
5. Éventuellement, recherche de mutation du gène PROS1 (analyse génétique)

Il est important d'exclure les causes acquises et de réaliser les dosages en dehors d'un épisode aigu thrombotique ou inflammatoire.

Traitement et suivi

Un déficit asymptomatique ne nécessite pas de traitement anticoagulant systématique. Les recommandations actuelles préconisent :

• Anticoagulation curative en cas de premier épisode thrombotique (AVK ou AOD pendant 3 à 6 mois minimum)
• Anticoagulation au long cours en cas de récidive ou de déficit sévère
• Prévention antithrombotique en situation à risque (chirurgie, immobilisation, grossesse)
• Éviction des œstroprogestatifs chez la femme porteuse d'un déficit connu

Dans mon service, après un épisode thrombotique et un diagnostic de déficit en protéine S, je vois les patients en consultation de suivi tous les 6 mois pour adapter la durée de l'anticoagulation et discuter du mode de vie.

Questions fréquentes

Le taux d'activité de la protéine S peut-il varier avec l'âge ?

Oui, les nouveau-nés ont des taux physiologiquement bas (environ 30 % de la normale adulte), qui augmentent progressivement jusqu'à l'âge de 6 mois pour atteindre les valeurs adultes. Chez les sujets âgés, on observe parfois une légère augmentation sans signification clinique.

Quelles sont les différences entre activité et antigène de la protéine S ?

Le test d'activité mesure la fonction anticoagulante de la protéine S. Le dosage antigénique total mesure la quantité totale de protéine S (libre + liée à la C4b). Le dosage antigénique libre mesure uniquement la fraction active libre. Pour typer un déficit, les trois sont nécessaires.

Le dosage de l'activité de la protéine S est-il fiable sous héparine ?

Le test fonctionnel n'est pas perturbé par l'héparine non fractionnée ni les HBPM si celles-ci sont à doses prophylactiques. À doses curatives, un excès d'héparine peut allonger le temps de coagulation et rendre le test non interprétable.